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      2. 北大陸劍團隊聯合呂雪梅、張亞平課題組發表新型冠狀病毒基因組的演化分析及譜系劃分

        2021年2月6日,北京大學生命科學學院陸劍課題組與中國科學院昆明動物所呂雪梅、張亞平課題組,中國疾病預防控制中心譚文杰課題組合作在《科學通報》上發表了題為“Evolutionary analysis and lineage designation of SARS-CoV-2 genomes”的論文,解析了新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒)基因組的演化規律,提出了具有層次結構的譜系/亞譜系劃分系統。

        病毒的演化極其迅速,隨著感染人數爆發性增加,新冠病毒會快速發展出許多不同的株系。探明病毒的譜系發生歷史,對不同的毒株進行分型,結合流行病學及臨床數據揭示新冠病毒的變異規律,對疫情的防控尤為重要。在研究團隊前期的工作中,已根據兩個高度連鎖的位點將新冠病毒劃分為L和S兩個主要譜系,并描述了這兩個譜系在傳播過程中不同的行為模式。國際上也已發表諸多研究為新冠病毒進行分型。然而,隨著新冠病毒基因組序列的迅速積累,人們又檢測到并發表了成千上萬的基因組變異,出現了許多值得進一步標記的亞型,大量相似的病毒序列對SARS-CoV-2基因組系統發育的可靠推斷提出了重大挑戰,亟需研究對這些新出現的變異進行梳理與描述,更加精細化地展示新冠病毒在人群中的演變軌跡。

        為解決這一問題,研究團隊分析了121,618個高質量的病毒基因組中的單核苷酸變異(SNV),在L和S分型的基礎上,根據3個主導性SNV將L譜系劃分為L1和L2兩個主要亞譜系,再根據位點的突變頻率和連鎖性篩選出201個代表性SNV,進一步逐級劃分出130個亞譜系(S中37個,L1中35個,L2中58個),繪制成了完整的反映各個譜系之間親緣關系的單倍型網絡圖(圖1)。作者同時建立了實時更新的配套網站(www.covid19evolution.net)方便查看亞譜系信息,此外用戶還可自由上傳新冠病毒基因組序列進行譜系鑒定。

        圖1. 基于206個分型標記位點的130個亞譜系的單倍型網絡

        為闡明不同亞譜系的病毒的流行程度是否有所不同,作者依據上述譜系劃分系統對有具體采樣時間信息的119,168個高質量病毒基因組進行劃分,并挖掘了這些譜系的時空分布演變規律。研究發現,各個譜系在不同地域上的傳播表現十分不同。例如,在歐洲(n=71,120),大多數病毒屬于L譜系(70,434,99.0%),其中L2d(26,206,36.8%)和L2b(19,416,27.3%)是兩個最大的亞譜系,而在亞洲(n=8066),S譜系占到了7.1%(576),L譜系最初以L2d(2381,29.5%)為主,但隨后L2g的頻率顯著增加。其余大洲各個譜系出現的頻率也不盡相同。(圖2)這表明,在地理條件、交通運輸、文化風俗、防疫政策、超級傳播者等各種因素共同作用下,病毒譜系在不同地域之間有各自獨特的分布模式,這就為病例的分子溯源提供了理論依據。

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        圖2. 譜系/亞譜系的時空分布

        例如,研究團隊收集了國內從2020年4月到2021年1月的輸入病例數據,將它們在譜系劃分系統單倍型網絡上進行展示(圖3),可以為輸入型病例的來源提供推斷信息。

        圖3. 輸入型病例亞譜系的單倍型網絡分析

        此外,各個譜系頻率的時空變化軌跡還能為理解新冠病毒的演化規律提供線索。第一,雖然取樣偏差、奠基者效應可能會造成譜系頻率的波動,但那些顯著快速在人群中流行的病毒譜系可能是由于其獲得了有利突變,據此可以追蹤這些突變對新冠病毒臨床特性造成的改變,幫助理解其致病機理以及開發潛在的治療方案。第二,研究者發現病毒基因組上的許多SNV存在極強的連鎖性,大大偏離了中性進化的預期,這可能說明這些SNV之間普遍有上位效應存在,亦即,病毒出現一個有害突變后,可能會很快產生另一個“代償性”突變將上一個突變的害處抵消掉。這可能反映了新冠病毒具有“多分枝化”的進化特征,造就了各個譜系之間相當復雜的系統發生關系。

        總之,該研究囊括了目前出現的絕大多數新冠基因組變異并整理了它們的譜系關系,闡明其中各個譜系時空分布的規律,搭建出新冠病毒演化的大體框架,對理解病原體變異規律、新冠流行病學追蹤、預測病毒的演化方向有重要意義。

        該課題還得到了北京市疾控中心、醫科院病原所、北京基因組研究所、上海營養健康所、中科院植物生理生態研究所、武漢大學,以及中科院微生物所等單位的參與。研究工作獲得國家自然科學基金、科技部以及中科院“西部之光”項目的支持。

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