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      2. 深研院化生學院韓偉/李子剛研究團隊在多肽自組裝設計和機理研究領域取得重要進展

        北京大學深圳研究生院化學生物學與生物技術學院韓偉教授課題組和李子剛教授課題組結合計算與實驗手段,采用手性側鏈裝訂肽合成技術,并運用多尺度計算模擬方法,實現了針對由短肽形成的超螺旋納米自組裝結構的從頭設計,并進一步在原子層面上理解了該結構形成的機制。這項研究以“Molecular Design of Stapled Pentapeptides as Building Blocks of Self-Assembled Coiled-Coil-Like Fibers”(DOI,鏈接:doi:10.1126/sciadv.abd0492)為題,在Science Advances在線發表。

        短肽分子具有良好的生物兼容性,且易于合成及修飾,已成為制備自組裝納米結構的一類重要的構建單元。盡管這類自組裝結構表現出獨特的物理和化學特性,但由于短肽構象的自由度較高,它們往往缺乏特定氨基酸精確的空間排列。通過化學修飾的構象約束為這一問題提供了有效的解決方案。受到天然蛋白質中存在的一類特殊螺旋自組裝結構的啟發,科學家們致力于探索如何通過設計短肽來構建由螺旋肽形成的超螺旋納米纖維結構。迄今為止所采用的方法主要是引入使螺旋構象穩定的非編碼氨基酸,但這類方法通常會改變多肽主鏈的化學結構,導致多肽形成的螺旋結構不規則,這使得螺旋肽自組裝結構設計和機制理解變得十分困難。所以,基于結構和機制的螺旋多肽自組裝的理性設計尚付闕如。

        除了主鏈修飾外,設計合適的側鏈鏈接也是增加多肽螺旋度的重要策略。李子剛課題組在之前的研究中發現,在多肽裝訂側鏈精準引入手性中心,當手性中心是R型時,可以促使最短包含五個氨基酸的短肽形成穩定且結構標準的螺旋(Chirality Induced Helical Peptide, CIH多肽,圖1A)【Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8013】,并在合適的條件下,這種螺旋多肽可以自組裝形成納米結構【Sci. Adv. 2018;4: eaar5907;CCS Chem. 2020, 2, 42】。這種裝訂肽策略在超螺旋結構設計中展現出潛在的應用價值。然而,目前對裝訂肽自組裝機理認知的缺乏,如何通過合理設計調控這類裝訂肽的自組裝行為仍然極具挑戰。為此,韓偉課題組采用了獨立開發的多尺度計算模型(hybrid-resolution model),對上述裝訂肽的自組裝行為開展了計算模擬研究【J Chem Theory Comput 2012,8,4413】。該模型不僅可以用于多肽折疊和聚集機制的研究,最近還得到進一步拓展,被用來闡明超短肽形成多種納米結構的機理【J Chem Theory Comput 2017,13,5731;ACS Nano 2019,13,4455】。

        圖1:Coiled coil結構規則及CIH五肽的設計

        研究者們按照只含有五個殘基裝訂肽模版對超螺旋結構規則進行了調整(圖1),并根據該模版構建了裝訂肽文庫(圖2),并使用多尺度計算方法對該文庫進行了篩選。結果表明,所使用的計算模型可以較準確地評估給定五肽形成螺旋構象的傾向以及其組裝成納米纖維的能力,并可有效預測其組裝行為。這些信息不但輔助實驗準確鎖定可以高效自組裝的裝訂肽,并且與多種實驗表征手段互補,促進了研究者們對裝訂肽自組裝結構細節的理解,從而讓他們能夠更加合理地對多肽進行設計改造,并且根據設計結果的反饋進一步改良設計。通過這種策略,研究者們首次從頭設計了螺旋度可預測、可調控的CIH五肽,并成功預測其纖維自組裝行為。以上發現不但為超螺旋自組裝多肽設計開辟了一條新途徑,而且在理解超短螺旋多肽的自組裝機制上也具有重要意義(圖2)。

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        圖2:實驗整體設計及核心表征

        這項研究由韓偉課題組和李子剛課題組合作完成,北京大學深圳研究生院博士研究生江意翔、張婉和楊發燈為共同第一作者; 蔡翔、萬川和劉建博等也作出了重要貢獻。以上工作得到了國家科技部、國家自然科學基金、廣東自然科學基金、深圳市科技創新委員會及中國博后科學基金的支持。

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